帝迫不得已，调全国各地兵救援洛，在各路援军中，就有江都通守王世充率领的江淮劲卒二万人。由于这次军事行动的总指挥吐万绪在军途中，于河间七里井意外地被河北起义军夏明王窦建德歼灭，世祖于是任命王世充继任援洛大军的总指挥。

九月，王世充等各路援军齐集洛，使隋在洛的兵力达到十余万。王世充兵向李密挑战，双方在洛对阵，两军前后战一百多次，还不分胜负。隋世祖明皇帝又派人到队任命王世充为将军，促他打败李密。王世充带领队渡过洛跟李密作战，吃了败仗，被淹死了一万多人，就率领余返回河。不巧碰上天气寒冷，大雪纷飞，沿途又冻死了好几万人，等到抵达河，只剩一千多人。王世充自我囚禁起来请罪，越王杨侗得知此事，派遣使者释放了他，召回洛，驻扎在嘉仓城，收集逃散的士卒，又有了一万多人。所以，王世充实际上已经控制了洛城。没过多久，李密打败在山东造反的叛军，班师回朝，他的兵骏多半战死，剩下的疲劳困乏。但是李密贼心不死，还是要攻打洛。王世充大怒，想乘机攻打他，又怕人心不齐，于是借助鬼神征兆，说自己梦见了周公。于是在洛岸边修建了周公祠，请巫师宣扬周公命令尚书左仆赶快讨伐李密，会立大功，不然兵士们就会全死于瘟疫。王世充的兵士多半是楚地人，在习俗上相信欺骗迷惑人心的怪诞言词，大家都请求作战。王世充挑选锐骁勇的人，有两万多名将士，两千多匹战，在洛南边扎营。李密在偃师的北山驻扎。当时李密刚刚打了大胜仗，心气傲，有渺视王世充的情绪，于是不筑垒工事。王世充在夜间派遣三百多名骑兵秘密北山，埋伏在山谷之中。他命令全将士要喂饱，人要吃好，黎明时分李密的队。李密兵应战，队形还没摆好就打起来了。王世充埋伏的骑兵发起冲锋，居临下，冲向李密的营地，放火焚烧他的军营，李密大惊，须臾之间，瓦岗寨的队伍四逃散，他手下的大将张童仁、陈智略投降了。王世充大喜，一鼓作气，乘胜追击打下了偃师，李密无奈，只能逃跑退守洛。

李密逃走后，其在虎牢关、虹霓关等地方的守将纷纷向王世充投降，王世充全占领了李密原来的地盘，势力范围从洛一城猛然扩展到整个河南。王世充同时还得到了李密下的张童仁、陈智略、等名臣大将，手下因而人才济济，拥兵五十万，极为大。王世充击败李密后，皇泰主封王世充为太尉，开太尉府，朝中事务无论大小都决于太尉府，王世充在官署门外张贴了三份布告：一份招聘文才学问足以帮助理政务的文职人员，一份招聘武艺超群敢于冲锋陷阵的武职人员，一份招聘善于审理冤案、疑案的司法人员。从此呈递书函当面介绍以推荐或自荐的，每天都有几百人，王世充一概亲自考，殷勤问款待。他搞小恩小惠，从上至下直到队的普通士卒，都用夸饰动听的言词行引诱。当时的有识之士见他是心非，断定他怀有二心。有一次，王世充在皇泰主跟前吃他赏赐的，回家大吐一场，怀疑是中毒造成的，从此以后不再朝见皇泰主，跟他不打照面了。他还秘密派遣云定兴、段达向皇泰主禀奏：要求赐给他衣服、朱、纳陛、车、乐、虎贲、斧钺、弓矢、秬鬯等共计九，发了夺取政权的信号。

大业十三年十一月，皇泰主被迫封王世充为相国，统百官，封为郑王，如数赐给九。有一个法号叫桓法嗣的士，自称善于解释占卜图书，于是呈上《孔闭房记》，图画为一个男人手持竹竿赶羊，解释：“隋朝，皇帝姓杨。一嘛，合起来是个‘王’字。王在羊后，预示相国取代隋朝当皇帝。”接着拿《庄人间世》和《德充符》两篇呈递给王世充，解释：“上篇谈‘世’，下篇谈‘充’，这就是相国的名嘛，预示您应当恩德遍布人间，顺应符命当天。”王世充十分兴，回答他：“原来这是上天的旨意啊。”于是拜了两拜，接过了图谶，立即任命桓法嗣为谏议大夫。王世充又捕捉各鸟雀，把写好所谓符命的帛系在它们的颈上，一只一只地放飞。打下这鸟雀前来献的人，也授予官职衔。段达、云定兴等人把这些符命送皇对皇泰主面前，展示着说：“天命不是凡间小事，郑王功德很，请您禅让皇位，仿效唐尧、虞舜的榜样。”皇泰主闻言大怒，说“：这天下是祖的天下，如果我隋朝的气数还没有衰竭，这话就不该讲，如果天意要改朝换代，那还谈什么禅让不禅让？您们各位都是先帝的老臣，突然说这话，朕十分失望！”段达等人闻言，没有谁不泪。王世充又派人对杨侗说：“现在国内的叛还没有平定，必须有个年长的君主，等到天下太平无事了，恢复您这圣明的皇上。一定遵守以前的盟约，决不违背。”同年十二月四日，王世充冒充皇泰主发诏书，把隋朝帝位让给王世充，同时派遣哥哥王世恽到凉殿废皇泰主，僭位为帝，建年号开明，国号为郑。大封族人为王。王世充每当接受群臣朝见理政务，都要情意恳切地指教一番，语言重复，千万绪，朝廷所有侍奉他的官员，都为他的频繁差遣而疲惫不堪。他有时带上几个随从人员到通衢要上巡视，并不布置警戒禁止行人，百姓只让让路就行了，拉缰慢步行走，对百姓们说：“诸位，以往的皇帝坐在廷里，民间的情况，无法了解透彻。我王世充不是贪恋皇位，本目的是要挽救艰危的时局，我现在应该像一个州刺史，每件事情都要亲自理，应该跟黎民百姓一起评论朝政的得失。我担心门禁令有着限制，大家的意见传不去，如今在顺天门外安置座位理政务。”又命令在西朝堂受理诉讼案件，在东朝堂听取大臣的批评建议。于是呈递书信陈述意见，每天有几百人，书信奏疏已很烦杂，考虑难得周全，几天之后就不再。

同年十二月十四日，王世充的礼尚书、左丞宇文儒童等几十人商议击杀王世充，再次拥立杨侗为皇帝。事情，全被王世充杀害，其三族都被王世充斩首。十六日，王世恽趁机而鼓动王世充杀掉皇泰主，以使断绝人们复辟的念。王世充派遣自己的侄儿王行本鸩杀了皇泰主，给了他个称号，叫恭皇帝。皇泰主的将军带领一千多个士卒投降。十七日，王世充率领人向东攻占土地，