到了朱由校时期，由于皇帝怠政、魏忠贤专权、朝廷混，大规模起义开始兴起。公元1627年年初，陕西渭北爆发了王二起义，不久又爆发了陕北府谷县王嘉胤起义，由此拉开了明末农民大起义的序幕。

在朱由校时期，努尔哈赤亲率大军，攻占沈、辽，占领了辽东七十余城池。努尔哈赤将国都迁往沈，继续向南兵。

我们过去分析一个王朝的灭亡，往往只调人的因素，归咎于朝廷腐朽。这固然是一个重要的主因，但自然灾害这个客观因素，也不能忽视。历史上有许多政权，都是因为自然灾害引发农民大起义，导致政权垮台。笔者曾在《新视角读〈汉书〉》中，写过一篇《大灾荒摧毁王莽政权》，阐述了这一观。

皇太极起初惧怕袁崇焕，即位后曾与袁崇焕议和，如今魏忠贤帮他驱逐了袁崇焕，心中大喜，立即组织兵，继续攻打明朝。

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崇祯皇帝登基的时候，面临的燃眉之急，是抵御清军的攻。于是，崇祯皇帝重新起用袁崇焕。袁崇焕负重任，再次奔赴辽东战场，继续大显手。

公元1626年，努尔哈赤在宁远之战后去世，有的说是病死的，有的说是被袁崇焕用大炮轰死的。努尔哈赤的儿皇太极继位，将大金国改为大清，此后明金战争被称为明清战争。

四是外患。后金在萨尔浒大捷之后，开始频繁犯明朝，攻占了铁岭、开原等地。在萨尔浒之战中逃脱的总兵官林，在开原之战中战死。朝廷派名将熊廷弼经略辽东。熊廷弼的策略是以守为主，联合朝鲜牵制后金，卓有成效，暂时遏止了后金的攻势。可是，熊廷弼受东林党人牵连，不久被魏忠贤杀害了。

明末农民大起义，沉重打击了明朝统治，引发社会剧烈震，动摇了大明江山基，成为明朝十分严重的内忧。

崇祯皇帝在位期间，面临党争、天灾、内忧、外患这四大问题，本无法解决，因而他不能挽救明朝灭亡的命运，无力回天。

这持续时间很长的严重自然灾害，在正常情况下都难以抵御，何况明朝已经穷途末路了。所以，有不少学者认为，严重的自然灾害，是摧垮明朝的重要原因之一。

公元1640年前后，华北两次爆发大规模鼠疫和其他烈传染病，华北大地十室九空，死亡人数达千万以上。

迎祥牺牲之后，李自成继称闯王，队发展到百万之众。张献忠也独树一帜，拥有数十万人。朝廷屡次派兵镇压，但无法将其消灭。

三是内忧。推翻明朝的农民大起义，不是在崇祯时期开始爆发的，而是在崇祯时期达到了。早在万历时期，农民起义就持续不断。公元1588年，刘汝国聚集上万人起义，活动在安徽、江西、湖北界；第二年，李园朗、王龙又在广东起义；从公元1600年到1622年，浙江、福建、南京、山东等地，都发生了多次规模不一的农民暴动。

630年至1633年，陕西连续发生灾、旱灾、蝗灾，颗粒无收，蓬草树都吃光了，人们只能吃观音土，许多人腹胀而死。所以，明末农民大起义在陕西形成了。

袁崇焕在辽东立有大功，却被魏忠贤的党羽冒领。连阉党成员霍维华都看不下去，上书为袁崇焕鸣不平，魏忠贤本不听。袁崇焕为人正直，不肯与阉党同合污，被魏忠贤免官回乡。

后来，迎祥被推举为起义军首领，自称闯王。由于自然灾荒严重，饥民遍地，起义队伍迅速扩大，转战河南、陕西、湖北、四川等地。李自成、张献忠都属于迎祥手下猛将。

朱由校破格提袁崇焕，去辽东战场抗击金军。袁崇焕有智谋，善用大炮，连续取得宁远大捷、宁锦大捷，暂时稳定了局势。