朱元璋见智刘基默不作声，觉他有不同的看法，便主动征询他的意见。

刘基的看法果然与众不同，他分析说：“张士诚是自守，只图割据称王，没有大的志向，而陈友谅却有吞并天下的野心。我们如果西征，张士诚必会袖手旁观；如果攻打张士诚，陈友谅定会趁机来袭，我们将面临腹背受敌的危险。陈友谅虽然貌似大，但他弑主篡位，不得人心，是不难打败他的。”朱元璋仔细琢磨了一下，觉得刘基的分析更有理，于是决定，首先对付陈友谅。

陈友谅，湖北仙桃人，渔民，略通文史，武艺。他参加了徐寿辉的红巾军起义，作战勇猛，屡立战功，受到徐寿辉信任，逐渐成为南方红巾军的二把手。陈友谅野心膨胀，他形成自己的势力以后，便将徐寿辉杀害，夺权篡位，改国号为汉，自己当上了皇帝。

刘基看得没错，陈友谅确实有吞并天下之野心，他占据了湖北、湖南、江西等地，拥有兵数十万，在群雄中实力最，与朱元璋不相上下。不过，陈友谅弑主篡位，不得人心，军心并不稳定，战斗力自然不。陈友谅却看不到这一，一心想称霸天下，因此，他也把朱元璋当成了首要目标，打算攻占南京，统一江南。

公元1360年，陈友谅率领他的军，乘坐数百艘大船，顺江东，攻击南京。陈友谅给张士诚写信，要他率兵北上，共同灭朱，许诺事成之后，平分朱元璋的地盘。

张士诚不傻，知如果灭了朱元璋，下一个就是他了，因而并未响应。在此后朱元璋与陈友谅的战争中，张士诚谁也不帮，只是坐山观虎斗。

面对陈友谅犯，朱元璋采取了诱敌策略，准备打伏击战。朱元璋手下大将康茂才，原先是徐寿辉的将，与陈友谅是好朋友，后来率归降了朱元璋。朱元璋任命康茂才为军元帅，镇守南京城郊的龙湾。朱元璋让康茂才给陈友谅写信，假称愿意里应外合。陈友谅见信大喜，约定赶到了龙湾。

龙湾表面上域宽阔，实际上很浅，又遇上退，陈友谅的船大，龙湾以后，全都搁浅了，动弹不得。

朱元璋早已设下埋伏，一声号令，伏兵四起，对着陈友谅的船只猛打。陈友谅的大船不能动，成了靶，结果全被毁，军几乎全军覆没。陈友谅乘坐小船，侥幸逃脱。

龙湾之战意义重大，朱元璋歼灭了陈友谅大量兵力，此后双方的实力对比，便旗鼓相当了，陈友谅不再占有优势。

公元1361年，朱元璋好一切准备，开始大规模西征。朱元璋亲自率军，兵壮，斗志昂，而陈军则内不稳，士气低落。朱元璋军队一路攻无不克，连续攻占安庆、蕲州、饶州、龙兴、南昌等地，守军纷纷投降。最后，朱元璋攻占了陈友谅的老巢江州，就是现在的江西九江。陈友谅仓皇逃到了武昌。

朱元璋连战连捷，占领了江西和湖北东南，势力一步增。这个时候，朱元璋与陈友谅的实力对比发生了逆转，朱元璋占有优势，陈友谅则面临败局。

陈友谅不甘心失败，在武昌重整旗鼓，恢复实力，又建造了数百艘形庞大的战船。战船分三层，数丈，船上能跑，每船装载两三千人，属于“无霸”。

公元1363年，陈友谅调集倾国之兵，号称六十万，乘坐大船，攻打南昌，打算收复失地。

镇守南昌的，是朱元璋的侄朱文正。朱文正时年二十八岁，虽然年轻，但经过数年战火洗礼，已经成长为一名优秀的将领。

朱文正的军队不是很多，与陈军兵力悬殊，但朱文正沉着冷静，指挥有方，抵御住了陈军的大举攻。南昌保卫战十分激烈，陈军般地发动猛烈，双方死伤惨重。朱文正采取城内筑墙的办法，陈军攻破一城墙，里面又遇到一墙，陈军连续攻城八十五天，始终不能占领城池。

朱文正为保卫南昌立下大功，战后因为对朱元璋的封赏不满，放纵下抢民女，犯了军纪，被免官拘禁。朱文正郁闷，得病死了。朱元璋十分难过，遂封他八岁的儿为王。