东吴将领害怕有诈，都劝陆抗不要服用。陆抗却毫不怀疑，说：“羊祜专以德服人，怎么会用毒药害人呢？”陆抗端起药碗，一饮而尽。

皇帝孙皓听说以后，很不理解，派人斥责陆抗，并对他产生了怀疑。孙皓暴无，人心尽失，吴国前景堪忧。陆抗忧心仲仲，不久忧郁病逝。陆抗一死，东吴就再无良将了。

羊祜和陆抗，都被列为古代六十四名将之中，又都有政治脑，正是旗逢对手，将遇良才。他俩都知，在当时的情况下，谁也吃不掉谁，于是各保边境，并不互相攻击，还常有使者往来。陆抗称赞羊祜说：“虽乐毅、诸葛孔明不能过也。”这评价是相当的。

东吴皇帝孙皓，见西晋在荆州的势力日益盛，十分恐慌，派名将陆抗，与羊祜对抗。陆抗是陆逊的儿，很有谋略，他到荆州以后，提了十七条对策，并平定了西陵叛，打败了羊祜的援军。陆抗的到来，引起羊祜的警惕和不安，他知，有陆抗在，从荆州方向攻击东吴，是很困难的。

公元276年，羊祜见伐吴时机已经成熟，向司炎写了著名的《请伐吴疏》。羊祜分析了天下大势，指孙皓残暴，君臣离心，东吴混，正是伐吴的好时机，并献上了伐吴的计策。

羊祜的建议，得到司炎肯定，但朝中大臣们纷纷反对，权臣贾充、冯紞的态度更为激烈，他们认为西北地区鲜卑未定，不宜两线作战。在朝中大臣中，只有杜预、张华等少数人赞同。司炎只好暂缓伐吴。

开办学校，救助鳏寡孤独，实现了社会稳定，民心归服。羊祜在荆州享有崇威望，他死后，百姓自发为他建庙立碑，直到现在，每逢时节，周围百姓仍然去祭拜他，并称羊祜碑为“堕泪碑”。

羊祜虽然没有亲自参加伐吴战争，但他为伐吴奠定了实基础，并制定了伐吴大计，他的功劳，历史是不会忘记的。

有一次，陆抗生了病，听说羊祜有治疗此病的良药，便写信求药。羊祜上派人把药送去，并写信说：“这是我自己刚制的药，还没有服用，听说您病了，就先给您吃吧。”

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羊祜死后不久，杜预照羊祜生前的署，一举灭掉吴国，完成了统一大业。在庆祝宴会上，司炎着泪说：“这是羊太傅的功劳啊！”

羊祜经过反复考虑，向司炎写了一封密信，建议利用长江上游的有利条件，在益州大办军，以路为主，攻击东吴。司炎采纳了，命益州刺史王濬建造战船，练军。后来，王濬军顺江而下，直捣建康，灭了东吴。

这年十一月，羊祜病逝，终年五十八岁。羊祜临终前，推荐杜预接替他的职务。

过了两年，羊祜病重，司炎下诏，让他朝治病。羊祜再次向司炎陈述伐吴主张，说：“孙皓暴政，已到了极，此时伐吴，可一战而定。如果孙皓死了，吴人另立明君，好机会就丧失了。”羊祜还向司炎详细阐述了陆并、路为主的伐吴策略。