9年11月，司炎调集了二十万大军，陆齐，兵分六路，大举攻东吴。杜预被任命为西线总指挥，负责攻占江陵和荆州地区，并负责调遣从益州顺江而下的军。

杜预还建议王濬，尽量减少与敌军纠缠，争取时间，直捣建康，建立旷世之功。王濬对杜预十分激，心悦诚服。王濬军到达长江下游的时候，待遇就截然不同了。

由于杜预谋划周密，准备充分，晋军不到四个月时间，就占领了吴国全境，东吴皇帝孙皓投降，天下归于统一。

在扫清江陵外围之后，杜预回过来，集中力量攻打江陵。江陵的守敌，早已人心惶惶，兵无斗志，杜预没费多大力气，就攻破了城池。接着，大军席卷荆州，连战连捷，很快占领了整个荆州地区。

战后，杜预因功被封为当侯，其也被封为亭侯。公元285年，杜预病逝，终年六十三岁。

由于连续作战，士兵们十分疲劳，杜预鼓励将士们说：“我们连打胜仗，士气旺盛，而敌人闻风丧胆，正是一鼓作气、全歼敌人的好机会。敌人比我们更疲劳，不能给他们息的机会。”将士们听了，都觉得杜预说得有理，斗志更加昂。

于是，杜预兵分两路，一路向东，合其他晋军攻东吴都城建康；一路向南，长驱直，攻占了广州、州广大地区。在灭吴战争中，杜预功绩卓著，共斩杀、俘虏东吴都督、监军一类的级官员十四人，郡守一类的官员一百二十人，夺取的土地也最多。

杜预早已好了各项准备，朝廷命令一下，他立即指挥军队，包围了江陵。江陵是东吴重镇，城防固，易守难攻。杜预并不急于攻城，而是照事前谋划好的计策，对江陵围而不打，只是切断它与外的联系，然后，分兵向西攻，扫平江陵外围，夺取沿江城池，以确保益州军东能够畅通无阻。

杜预心宽广，有大将风度。益州的军，在荆州地区归他指挥，可军统领，是七十多岁的老将王濬。杜预对王濬十分尊重，对军作战并不过多预，让王濬有充分的自主权，并为军东扫清了一切障碍，创造了良好条件。

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另一路晋军统帅王浑，怕王濬首先攻建康，夺了功，便对他百般刁难。王濬排除了王浑的扰，一举攻占了建康。王濬立下大功，王浑忌妒，仍然攻击陷害他。相比之下，杜预的人品比王浑尚得多，因而受到人们称赞。

在伐吴战争中，同样重大贡献的，是军统领王濬。

据《晋书》记载，杜预虽被称为军事家，但却是个文弱书生，他不会武艺，不会骑，不会箭，更不能上阵杀敌。但他有谋略，善于用兵，常常其不意，每战必胜。所以，东吴士兵对他又怕又恨。杜预有大脖病，吴人就给狗脖上个瓢，看见长包的树，写上“杜预颈”，然后砍掉，借以发对杜预的仇恨。