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当时,安化王朱寘鐇谋反,明武宗诏令起用杨一清,总制军务,与总兵官神英平叛,并命中官张永担任督军。大军未抵达,杨一清以前的部将仇钺已经平叛并逮捕朱寘鐇。杨一清驰马抵达镇县,并宣布皇帝的恩德。张永随后赶到,两人相谈甚欢。杨一清知道张永与刘瑾有矛盾,并趁机握着张永胳膊称:"此次平叛有赖于阁下的力量。然而此事易除,但国家内患怎么办呢?"张永问:"指的是什么呢?"杨一清于是在手掌上写一个"瑾"字。张永则称刘瑾的党羽耳目已经布及各地。杨一清慷慨激昂地称,希望张永借此平定而上疏揭发刘瑾的诸多恶事。张永问如果不可行怎么办。杨一清于是出计称:"此话必须从您口中说就成。万一皇上不信,你就顿首在地上痛哭,并请求死在皇上面前,剖心以证明此事不为妄论,皇上必然为您的所做而感动。请必须从速而做。"张永听后勃然而起,立刻做了决定。此后竟然如杨一清计,除掉刘瑾。此后杨一清被召还入朝,拜为户部尚书。论功加太子少保,赐金币。此后改为吏部尚书。
杨一清为政通练、性情宽大。其在吏部尚书任上,恢复此前为刘瑾所陷害的官员,并派遣官员去中原平定盗乱等,此后又加少保、太子太保,荫锦衣百户。此后因选用尚书靳贵,而进杨一清为少傅、太子太傅。乾清宫灾,诏求直言时,杨一清上书称皇上视朝太迟,享祀太慢,在西内大造寺庙,在禁中留宿边兵,并阐述在京畿内设立皇店的弊病,以及江南织造等扰民事情。之后因病乞归,明武宗仍然挽留。大学士杨廷和丁忧时,明武宗命其兼武英殿大学士,进入内阁参赞机务。钱宁乱政时,受到杨一清的指责,于是其与江彬等人勾结,派人在武宗面前诋毁杨一清,此后杨一清请求致仕归乡,与焦山寺僧妙福禅师为友。明武宗南巡时,曾经抵达杨一清府,与其乐饮两昼夜。杨一清借机劝阻,明武宗于是取消江浙等地的巡游。
明世宗还是世子的时候,兴献王就曾经对其称,楚地有三杰,分别是刘大夏、李东阳及杨一清,明世宗于是记住了他们。他即位后,廷臣纷纷交相举荐杨一清,于是明世宗派遣官员赐金币存问,遭到杨一清谢绝后,明世宗特予杨一清一子官至中书舍人。嘉靖三年十二月,明世宗诏杨一清以少傅、太子太傅,改任兵部尚书、左都御史,总制陕西三边军务。至此,以尚书身份担任边疆大臣的惯例,从杨一清开始。明世宗在诏书中褒奖赞美,以其与郭子仪相称。杨一清至此第三次为总制,其部下均踊跃兴奋,之后平定亦不剌进犯,并接受土鲁番的求贡。后入朝担任吏部尚书、武英殿大学士,入见后加少师,任兼太子太傅。不久献皇帝实录书成后,加太子太师、谨身殿大学士。杨一清以未曾参与纂修而请辞,没有得到明世宗批准。王宪奏报战功时,推功于杨一清,于是加为左柱国、华盖殿大学士。
此时,费宏已经离去,于是杨一清担任内阁首辅,明世宗赐银章二个,分别是"耆德忠正"、"绳愆纠违",命其可以密封言
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