正德十六年正月，朱厚照在郊祀时吐血，被上拉回中，一月后病情加重。当时朱厚照无，司礼中官魏彬等到内阁说，太医已无能为力，请拿万两银从乡村中招募名医。杨廷和心中知他们的意思，却不答他们的碴，而是蓄地以理等级秩序的问题暗示，魏彬等唯唯听命。同年三月，朱厚照崩。杨廷和引兄终弟及为据，请立武宗从弟兴献王长朱厚熜继统，得到皇太后(孝康敬皇后)准许，由其拟发遗诏，迎候朱厚熜自兴王府所在地安陆府回京继位。杨廷和据遗诏命太监张永、武定侯郭勋、安边伯许泰、尚书王宪挑选各营兵，分布在皇城的四门、京城的九门及南北要害地带，厂、卫御史安排他们的下四巡逻防备。又传达朱厚照遗令，裁汰威武营的各团练队;周边队卫京师的都给以重赏，然后各归本镇;废除皇家商店和军门办事官校，原办事人员全遣回家乡所在的卫所;哈密、吐鲁番、佛郎机各国贡使臣都给以奖励，送他们回国;豹房的番僧及少林僧、教坊的乐队、南京的快船等，凡不是经常例设置的，一切都被裁撤、解散。又照武宗遗诏，释放南京被逮捕、关押的囚犯;送回各地献的女;停止京城里不急需的工程建设;收回了宣府行中的金银宝贝，放回到内库中。这些措施使朝野上下人心大快。

朱厚照南下以后，两次改定元旦。杨廷和把持朝政，很注意镇静、沉稳，为朝野上下所佩服。前后数十次上疏请求朱厚照回京，朱厚照都不理睬，回师后后又在通州停下。杨廷和等列举旧例，请朱厚照还京，在内殿上接受献俘，然后将朱宸濠等正法，而朱厚照已患病，急令杨廷和等前往通州听命，就在行里杀朱宸濠等，然后朱厚照才回到京城。

正德十四年，御史萧淮告发宁王朱宸濠谋反，钱宁等人还包庇他，攻击萧淮挑拨离间。杨廷和请仿效宣宗当年告诫赵王朱燧的旧例，派遣亲近大臣带前往告诫，并收回其卫队，但使者还没到朱宸濠就已起兵叛。朱厚照想率兵亲征，杨廷和等竭力劝阻。朱厚照竟自封官职，化名朱寿，统率京军和各路边防军南下讨，命廷和与大学士纪驻京防护。后因为乾清、坤宁两工程完毕，朱厚照开恩封赏，拟登用杨廷和一为锦衣卫副千，杨廷和推辞。当时杨廷和本应起草大将军南征的敕谕，但他不肯起草，朱厚照心里很恼火。等到他推荐南京吏尚书刘办理东阁中诰命起草一事时，朱厚照就以杨廷和偏护本乡人为理由，严厉批评他。杨廷和上书谢罪，并请罢免自己，朱厚照不许。少师梁储等请连自己一齐罢免，也未获准。杨廷和正称病不朝，朱厚照就传旨南下。

杨廷和总揽朝政三十七日，朱厚熜才京登上帝位。杨廷和起草了登极诏书递上去，文书房的官员忽然到内阁来，说想把诏书中几件不便利的事删除。杨廷和说:以前有了不同意见，你们动不动说是陛下的意思。现在也是新天的意思?我们一会祝贺新天即位后，当面上奏，要问一问是谁想删削诏书草稿。蒋冕、纪也相继陈述利害，来人无言以对。过后诏书发布下来，正德年间的弊端几乎被淘汰净尽。所裁减的锦衣各卫所、内监局的旗校工役人数达十四万八千七百，节省漕运粮达一百五十三万二千余石，那些宦官、义及奉特别诏命而侥幸了官的人大半以上被排除了。朝廷内外都称颂新天是个圣人，并且称赞杨廷和的功德。而那些丢了官的人们对杨廷和恨骨髓，杨廷和上朝时有人带利刃在轿旁窥视。朱厚熜知后，命令从京营中选一百名士卒保护廷和。朱厚熜到经筵讲习，杨廷和负责经筵事宜。编修，也由杨廷和担任总裁。杨廷和此前已被加封为特，一品官满九年时，同时领取大学士的俸禄，朱厚熜亲自颁布敕令了表彰。此时，杨廷和又被加封为左国。朱厚熜再三召见他谈话，对他格外加以劳。杨廷和因此更加想要有所主张，便提正直的官员上来，在朝廷中分掌各事务。

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