就在杨嗣昌锣密鼓地指挥围剿农民军的同时，亦开始筹划对清议和的事宜，以缓解明朝的外压力。崇祯十一年三月十日，杨嗣昌上疏重申攘外必先安内的主张，力主对清妥协，集中全力平息中原群盗。同年五月三日，崇祯帝在中极殿以剿兵难撤、敌国生心为主题策试大臣，杨嗣昌在策论中以天象引话题，接着列举历史上天象示警与异族关系的故事，如东汉时日蚀火星，汉光武帝与南匈议和，宋太宗时月蚀荧惑，宋军兴师伐辽而战败。其实他是借此影他对清议和的主张，正如谈迁所说:星历之学非嗣昌所谙，而推言之甚详，专为建虏而发，力主封赏。尽多数朝臣反对此议，但崇祯帝却非常赏识，加上杨嗣昌无偏无党、勇于任事，崇祯帝对他更加信任，于当年六月提杨嗣昌为礼尚书兼东阁大学士，参机务，仍掌兵事，故人称杨阁。

尽杨嗣昌摆脱弹劾，但崇祯帝碍于群臣反对，不敢接受杨嗣昌的建议，对和谈明确支持，方一藻、起潜与满清的和议遂不了了之。同时，新被起用的兵尚书卢象升亦决反对与清议和，与杨嗣昌形成尖锐对立。皇太极见此情形，乃于崇祯十一年九月派兵大举，对明朝展开惩罚打击。由于明廷内政见分歧，总督天下援兵的卢象升未能与杨嗣昌、起潜良好合，导致卢象升战死于鹿贾庄，七十余城先后失守，四十六万人被俘到崇祯十二年三月清军方才扬长而去。事后追究责任时，杨嗣昌虽被弹劾，但崇祯还是保住了他，并慨:大事几成，为几个黄书生所误，以至于此!

“唉，要是能召唤到此人就好了。”刘辩叹。

280万两，采取均输、溢地、寄监学生事例、驿递四个途径。于是崇祯帝在他的建议下先后向民众加派剿饷和练饷。

杨嗣昌所提的三纲领，都是为了实现他四正六隅、十面张网的围剿计划来服务的。这一计划的执行依靠的是五省总督洪承畴和五省总理王家桢的合，洪承畴已在围剿农民军的过程中颇建功勋，但王家桢被杨嗣昌认为是个庸才，不堪此任，于是杨嗣昌经密友礼侍郎姚明恭的介绍，向崇祯帝推荐了两广总督熊文灿接替五省总理。

其实，杨嗣昌已经在秘密启动议和行动。崇祯十一年三月，辽东巡抚方一藻派瞽者周元忠使沈，试探风，皇太极对其相当礼遇，并表示:如有确议，则撤兵东归。杨嗣昌接到方一藻的报告后，立刻建议崇祯帝允许方一藻及总监太监起潜便宜从事，办好议和，得到崇祯帝默许。周元忠回到宁远，带回皇太极致起潜的书信，信中称:仍言讲款，若不许，夏秋必有举动。杨嗣昌极力劝说崇祯帝把握时机与清和谈

但崇祯帝只命方一藻、起潜细酌。杨嗣昌不依不挠，继续上疏批评言官不顾兵境，只会空言误国，请求圣鉴允行，即明确批准方一藻与起潜议和。此时杨嗣昌主导议和已经公开化，引起朝臣激烈非议，掀起弹劾杨嗣昌运动，其中攻讦最力的是少詹事黄周，他们表面上反对杨嗣昌夺情阁，实际上反对他主导的对清和议。崇祯帝于当年七月五日召集群臣于平台，让杨嗣昌与黄周在御前辩论，最后崇祯帝袒护杨嗣昌，贬斥黄周等弹劾杨嗣昌的官员。

各省督抚在杨嗣昌的指挥下，围剿农民军有了很大展，到崇祯十一年二月，湖广农民起义军领袖刘国能、张献忠先后受熊文灿招抚，杨嗣昌鉴于其父招抚失败的教训，提反对意见，并主张刘、张等杀贼自效才可信任，崇祯帝和熊文灿急于招安，杨嗣昌只好顺从皇帝意见，相信了农民军的投降。结果刘国能确实效忠明朝，但张献忠却是假招安，最终和李自成一起埋葬了大明江山。而此时的闯将李自成正在洪承畴、孙传等的穷追不舍下势力锐减，到崇祯十一年十一月率刘宗、田见秀等十八骑逃亡商洛山中。杨嗣昌所说的十年不结之局似乎就要走到尽。

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