洗前人弊端，基本国策改以“御虏”为主，但被拥立其继位的郑氏集团架空，受制于郑芝龙。1646年（隆武二年）二月，清军开始征伐福建与浙江。六月，鲁王兵败，在张煌言保护下逃亡海上。八月，隆武帝与清朝追兵搏斗时被箭杀于汀州城衙的大堂上（一说被俘杀）。十一月初五，隆武帝之弟朱聿鐭称帝于广州，是为文宗，改元绍武，仅41天即被清军俘虏绝而死。十一月十五，郑芝龙不顾郑成功苦谏，北上福州降清。

永历时期

隆武帝被害后，桂王朱由榔于当年十月初十监国于肇庆，11月18日称帝，是为昭宗，以次年为永历元年。永历政权与已经被击溃的张献忠李自成残联合抗清，一度收复湖南全境；郑成功持在东南沿海地区行抗清活动，一度攻克过漳泉二府，并奉永历为正朔，永历二年，永历帝指派宁靖王朱术桂到郑成功的队监国。永历三年后，清军大兵压境，湖南再度沦陷。永历四年，清军攻克广州与桂林。永历帝被迫退守南宁。

永历五年，孙可望迎永历帝贵州安隆所。不久，以大西军余为主的南明军对清军展开了全面反击。李定国率军8万东湖南，取得靖州大捷，收复湖南大；随后南下广西，取得桂林大捷，击毙清定南王孔有德，收复广西全省；然后又北上湖南取得衡州大捷，击毙清敬谨亲王尼堪，天下震动。同时，刘文秀亦击四川，取得叙州大捷、停溪大捷，克复川南、川东。孙可望也亲自率军在湖南取得辰州大捷。东南沿海的张煌言、郑成功等的抗清军队也乘机发动攻势，接连取得磁灶大捷、钱山大捷、小盈岭大捷、江东桥大捷、崇武海大捷、海澄大捷的一连串胜利，并接受了永历封号。

之后，刘文秀于四川用兵失利，在保宁战役中被吴三桂侥幸取胜。而孙可望妒嫉李定国桂林、衡州大捷之大功，走李定国，自己统兵却在宝庆战役中失利。东南沿海的郑成功也在漳州战役中失利。所以明军在四川、湖南、福建三个战场上没能扩大战果，陷了与清军相持的局面。之后李定国与郑成功联络，于1653年、1654年率军两次军广东，约定与郑会师广州，一举收复广东，但郑军屡误约期，加上瘟疫行，导致肇庆战役和新会战役没能成功。但郑成功队并没有闲着，1656年，郑军取得泉州湾大捷，1657年又取得护国岭大捷。

永历十年（1656年），孙可望秘谋篡位，引发了南明内一场内讧，李定国拥永历帝至云南，次年大败孙可望，孙可望势穷降清。孙可望降清后，西南军事情报尽供清廷。永历十二年（1658年）四月，清军主力从湖南、四川、广西三路攻贵州。年底吴三桂攻云南，次年正月，下昆明，云南，永历帝狼狈西奔，缅甸。李定国率全军设伏于磨盘山，企图一举歼灭敌人追兵，结果因内密导致未能大获全胜，南明军锐损失殆尽，此即磨盘山血战。

这时郑成功趁清军主力大举攻击西南之际，率领十余万大军北伐，接连取得定海关大捷、瓜州大捷、镇江大捷一系列的胜利。一度兵临南京城下，并收复长江中下游四府地方，然而郑军中了清军缓兵之计，最终失败，撤回厦门。清军派大军围攻厦门，企图一举歼灭郑成功，但郑成功沉着应战，取得厦门海大捷的胜利，全歼达素率领的八旗、绿营师，炮毙清顺治帝于厦门思明港，稳定了东南沿海局势。

此时清军缅，迫缅甸政府永历帝。永历十五年三月郑成功派儿郑经留守金厦，自己攻打被荷兰占领的台湾，经过九月苦战于次年二月复台。永历十六年四月，永历帝被吴三桂绞杀于云南昆明，南明灭亡。