李世民的极大心与信任，于是便将他提为谏议大夫，兼知起居事。李世民每有大事，几乎都要向褚遂良谘询。同时，褚遂良也确实有政治家的远见卓识。

李世民想亲自去征讨辽东，此事遭到了褚遂良的反对，但是李世民的态度却使褚遂良到恐惧。他没有再持，并跟随唐太宗远征辽东。但是后来事态的发展，证实了褚遂良的话是对的。

贞观十八年（644），作为黄门侍郎的褚遂良开始参预朝政。随后，他被皇帝派往全国各地，巡察四方，直接可以黜涉官吏。正在此时，他父亲褚亮死了，他不得不暂时辞去黄门侍郎之职。贞观二十二年（648），太宗的得力助手周死了，褚遂良才又被起用为黄门侍郎。这一年的历九月，他就被提升为中书令，接替了周的位置，成为继魏微之后，与刘洎、岑文本、周、长孙无忌一样在唐代政坛上起着举足轻重作用的大臣。

贞观二十三年（649），病重的太宗在弥留之际，将长孙无忌与褚遂良召卧室，对二人说：“卿等忠烈，简在朕心。昔汉武寄霍光，刘备托诸葛，朕之后事，一以委卿。太仁孝，卿之所悉，必须尽诚辅佐，永保宗社。”他又对太李治说：“无忌、遂良在，国家之事，汝无忧矣。”于是命令褚遂良起草诏书。在八年后，被黜的褚遂良写给宗的信中曾提到：“当受遗诏，独臣与无忌二人在，陛下方草土号恸，臣即奏请即位大行柩前。当时陛下手抱臣颈，臣及无忌请即还京，发于大告，内外宁谧。”（《新唐书》卷一○五《褚遂良传》）事实也确是如此，宗登上皇位，褚遂良功莫大焉！

贞观二十三年历六月，李治继皇帝位，年仅二十一岁。宗即位后，就封褚遂良为河南县公；次年，又升为河南郡公。但是在实际上，李治可能并不喜褚遂良这位托孤大臣，所以后来借故把他贬为同州刺史，由柳奭取代了他的中书令的位置。三年后，宗又把他召回边，征拜为吏尚书，同时监修国史，加光禄大夫，又兼为太宾客。653年，又升为尚书右仆，执掌朝政大权，这是他政治生涯中的峰。

在宗统治初期，李治刻意效仿太宗的所所为，褚遂良他们确实取得了一些可观的成就。但是，不久，他和胆小懦弱的宗皇帝一起，正面对着一个更为大、机和肆无忌惮的对手武曌（后来的则天皇帝），在这场权力斗争中，他们都成了失败者。

公元640年前后，只有十几岁的武曌后，成为太宗的“才人”（第五等妃嫔）。她的貌与才情不仅得到了年老的太宗的喜，似乎在同时也得到了年轻的太的情。太宗死后，公元654年左右，曾经一度削发为尼的武曌成为李治的妃嫔，并被封为“昭仪”，得到宗的信，也得到一些大臣的支持。