不堪清兵蹂躏，四逃亡，离颠沛，辗转于荒山野谷之中，此时，吴昌硕的弟妹先后死于饥馑。后来他又与家人失散，独自一人到浪，替人家短工、打杂差过日，时常以野生植和树草充饥。他在湖北、安徽等省亡达五年之久，历尽千辛万苦，到二十一岁那年才回到家乡，与老父相依为命，躬耕度日。

吴昌硕于耕作之余酷读书。但家里藏书不多，为了满足日益增的求知望，他常千方百计去找更多的书来读。有时为了借一书，往往来回行数十里路，也不以为苦。他借到了书，就废寝忘，烯膏继晷，读了又读。阅读中摘了许多笔记，有时甚至把整整卷的书抄录下来，以便反复研读。遇到疑难，必请教师友，绝不糊过去。

正由于书籍这样难得，他对之非常珍。直到晚年，他看到一些残编断简，必设法加以收集和补订，慎重地保存下来，这个习惯正是在早年的艰苦条件下养成的。

他早年就极钻研与篆刻、书法有关的文字训诂之学，对于当时一般人视为官"敲文砖"的八文，却不大到兴趣。二十二岁那年，在县里学官的迫促下，他勉去应了一次考试，中了个秀才以后，就绝意场屋，不再赴考，一直依游幕和鬻艺为生。到了五十三岁那年，他一度被举为江苏安东（今涟县）县令，因不惯于逢迎长官、鞭挞百姓，到任只一个月，便毅然辞去。从此他就厌弃官场生涯，专心致志地从事文学艺术上的造。

二十九岁那年，他离开家乡，到人文荟萃的杭州、苏州、上海等地去寻师访友，刻苦学艺。起初他从俞曲园学辞章和文字训诂之学，为时约两年，为他后来的造打下了扎实的基础。在苏州，他结识了当时知名的书法家杨藐翁，向他请教书法和辞章。藐翁工八分书，尤善写擘窠大写；于汉碑能遗貌取神，著笔飞，而古茂之气溢于纸墨。博学多闻，对经学有湛研究，所作诗文也简练凝重，为人尤耿介鲠直，不谐俗。吴昌硕敬佩他的为人和治学，曾诚意备函要求列于门下。藐翁复信婉谢，表示愿以换帖弟兄相称。书中有"师生尊而不亲，弟兄则尤亲矣。一言为定，自首如新"等语，措辞极为恳挚。尽吴昌硕国画品藐翁这样决地谦辞，吴昌硕仍然以师尊之礼相待，在所作诗篇中有"藐翁吾先师"之名，并自称"寓庸斋内老门生"，足见其尊师重的忱。

正由于他待人以诚，求知若渴，各地艺术界知名人士都很乐意与他往，其中尤以任伯年、张祥、胡公寿、蒲作英、陆廉夫、施旭臣、诸贞壮、沈石友等人与他谊尤笃，相互切磋，几无虚目。同时他又从知名收藏家郑盦、吴平斋、吴愙斋等人看到不少历代彝文和名人书画真迹，临摹欣赏，摘录考据，经年累月，孜孜不倦，既扩大了视野，又开拓了襟，学术修养有了提，艺事也随之大。

吴昌硕早年学习刻印，初师浙派，后又合浙皖两派之长，参以邓（顽伯）、吴（让之）、赵（撝叔）诸家，而归其本于秦汉，发扬秦汉人"胆敢独造"的神，得纯朴浑厚之趣；既能会前人法度，又善于变化，绝不为清规戒律所囿。正如他自己所说："铤险医全局，涂岐戒猛驱"。 [page]

他于书法最重临摹《石鼓》文字，毕生力尽瘁于此。他写《石鼓》常参以草书笔法，不硁硁于形似，而凝炼遒劲，气度恢宏，每能自新意，而人寻味。所作隶、行、独草，也多以篆籀笔法之，别一古茂利的风格。偶作正楷，严毅，自始至终一笔不苟，尤见功力。三十多岁时，他始以作篆籀的笔法绘画，苦无师承，后经友人邕之介绍，求教于任伯年。伯年要他作一幅画看看。他说："我还没有学过，怎么能画呢？"伯年："你怎么画就怎么画，随便画上几笔就吴昌硕国画品是了。"于是他随意画了几笔，伯年看他落笔用墨浑厚，不同凡响，不禁拍案叫绝，说："你将来在绘画上一定会成名。"吴听了很诧异，还以为跟他开玩笑。伯年却严肃地说："即使现在看起来，你的笔墨已经胜过我了。"此后两人成了至，始终保持着师友之间的友谊。